Trilyonlarca bakteriye ve binlerce türe ev sahipliği yapan bağırsak mikrobiyotası, çeşitli yollardan insan fizyolojisine etki edebilir. İnsanlar olarak bağırsak mikrobiyotalarımız annelerimizin hamileliğinde oluşmaya başlar. Tüm bu mikroorganizmaların genomu, birlikte bağırsak mikrobiyomunu temsil eder. Mikrobiyota gelişimi ve kolonizasyonu, hamilelikte ve doğumdan sonraki birkaç yıl ile eşzamanlı olarak beyin gelişimine eşlik eder. Bağırsak mikrobiyomundaki bir düzensizlik, nöronal gelişim ile glial gelişim süreçleri başta olmak üzere olgunlaşma süreçlerini etkileyebilir. Dolayısı ile düzensiz bağırsak mikrobiyomu, bağışıklık sisteminin bozulması yoluyla atipik beyin gelişimine yol açabilir. Nörogelişimsel psikiyatrik bozuklukları önleyebilmek için dengeli bir mikrobiyomun varlığı gereklidir. Bu bozukluklar arasında dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), otizm spektrum bozukluğu (OSB) ve şizofreni (ŞZ) yer almakta olup, çocukları erken ergenlik ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde günlük yaşamlarında etkilemektedir.
In-utero ve postnatal dönemlerinde, bağırsak mikrobiyomu nöron gelişim ve olgunlaşmasına aktif olarak etki ederek beyin gelişim sürecini önemli oyuncularından birisidir. Anne karnından 3 yaşını kapsayan sürede, hem bireyler arasındaki mikrobiyotanın hem de bireyin kendi mikrobiyotasının en değişken olduğu süreçtir. Bunun yanı sıra, bu dönemde bağışıklık sisteminin temelleri atılır bu yüzden bireyler dış faktörlerden kaynaklanabilecek komplikasyonlara karşı en açık dönemdedirler. Çalışmalara göre bağırsak mikropları kan beyin bariyerinin oluşturulması, nörogenez, mikroglia olgunlaşması ve miyelinleşme dahil olmak üzere nörogelişimsel süreçlerde aktif bir rol oynar. Bu süreçler hayvan davranışını ve bilişini şekillendirmede kritik öneme sahiptir.
Kan Beyin Bariyeri
Beyin ve sistemik dolaşım arasındaki kısıtlayıcı bariyeri oluşturan sıkı bağlantı proteinleri, perisitler ve astrositler tarafından kapatılmış kapiller endotel hücrelerinden oluşan kan beyin bariyeri, erken in-utero dönemde oluşur. Aynı zamanda beynin düzgün işleyişi için molekül ve besin alışverişini kolaylaştırır. Dengeli bağırsak mikrobiyotasının ve mikrobiyal kaynaklı metabolitlerin varlığı, sağlam kan beyin bariyerinin oluşumunu ve korunmasını düzenlemede esastır. Gelişmekte olan steril fetüslerde kan beyin bariyerinin geçirgenliği yetişkinliğe doğru azalır.
Nörogenez
Nörogenez, nöral kök/progenitör hücrelerin farklılaşması yoluyla yeni fonksiyonel nöronların gelişimini ifade eder. Dengeli bir bağırsak mikrobiyotası, nöronal gelişim sürecini desteklemek için mikro ortamın korunmasında doğrudan veya dolaylı olarak rol oynar. Yakın zamanda doğum öncesi gelişim sürecini indükleme ve düzenleme kabiliyetine sahip, plasentadan fetal bölmeye geçebilen bir dizi bağırsak mikrobiyal metaboliti tespit edilmiştir. Buna ek olarak, bir bakteri hücre duvarı bileşeni olan PG, plasentadan geçerek fetal beyne ulaşır ve burada Toll benzeri reseptör 2’yi (TLR2) aktive ederek, gelişim ve nörogenezi düzenlemede önemli bir transkripsiyon faktörü olan FOXG1 ekspresyonunda bir artışı tetikler ve böylece ön beyin bölgesinde nöronal proliferasyonu indükler. Ayrıca, bağırsak mikropları nöronal göç ve olgunlaşmayı düzenleyerek nöronal plastisiteyi dolaylı olarak etkileyebilir. Bağırsak mikropları beynin farklı bölgelerindeki nörotrofinler ve nörotransmitterler aracılığıyla karmaşık farklılaşma ve hayatta kalma yollarını koordine ederek nöral kök hücrelerin kaderini etkileyebilirler.
Bir nörotransmitter ve sinyal molekülü olan serotonin de bağırsak mikropları tarafından sentezlenip bağırsak lümenine salınabilir ve yetişkin nörogenezini teşvik edebilir. Buna ek olarak, bağırsak mikroplarının bağırsakta ve beynin birçok bölgesinde serotonerjik sinyal yollarında önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Bağırsak mikrobiyotası üzerinde olumsuz bir etkisi olan antibiyotik kullanımı ise nörogenezin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Erken yaşam stresi, sosyal etkileşim eksikliği gibi faktörler de bağırsak mikrobiyomunun stabilitesini değiştirebilir. Gruplar halinde yaşayan kontrollere kıyasla sosyal olarak izole edilmiş farelerin hipokampüsünde azalmış nörogenez ve IL-6 ve IL-10 seviyeleri görülmüştür. Hipokampal nörogenezdeki azalma, bozulmuş öğrenme, anksiyete, depresif benzeri davranışlar, nöroinflamasyon ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve yine bağırsak mikrobiyomundaki yapısal değişikliklerle açık bir ilişkisi vardır.
Miyelinleşme
İnsanlar, doğum anında merkezi sinir sisteminde (MSS) miyelinsiz aksonlarla doğarlar. Olgunlaşan aksonların hızlı miyelinleşmesi, doğumdan sonraki birkaç yıl içinde gerçekleşir. Erken yetişkinliğe kadar zaman içinde değişken bir miyelinleşme oranı ve miyelin içeriği görülür. Dolayısı ile miyelinleşme, bilişsel işlevde en önemli role sahiptir ve miyelinleşmenin ölçeği nöronal plastisite ve işlevle ilişkilendirilmiştir. Bağırsak mikrobiyotası, oligodendrositlerde miyelinleşme ile ilgili gen ifadesini düzenleyerek kritik miyelinleşme sürecini düzenler. Miyelin deformiteleri beyin fonksiyonu ve davranış üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabilir. En önemlisi, beynin prefrontal korteks bölgesi daha geç bir dönemde, bebeklik yaşamının ilk evresinde miyelinleşme gösterir ve bu da onu bağırsak disbiyozu gibi dış etki faktörlerine karşı daha savunmasız hale getirir. Bu bölgede düzensiz miyelin oluşumu sosyal davranış üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir. Ayrıca bakteriyel metabolitlerin, bağırsak bariyeri işlev bozuklukları üzerinde ve miyelinleşme sürecinin düzenlenmesinde faydalı bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla, mikrobiyota miyelinleşme ve miyelin kılıfının plastisitesinin korunması için çok önemlidir.
Hipotalamus – Hipofiz – Adrenal Eksen
Strese yanıt olarak hipotalamus, hipofiz bezi ve adrenal bez arasındaki endokrin-nörokrin etkileşimi, hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen olarak bilinir. Bu eksenin gelişiminde de mikrobiyota önemli bir yere sahiptir. Farelere, probiyotik suşlar Lactobacillus helveticus ve Bifidobacterium longum’dan oluşan probiyotik formülasyonun uygulanmasıyla anksiyete seviyesi önemli ölçüde azalmıştır.
Mikroglia Gelişimi ile Fizyolojisi
Mikroglialar, glial sisteme ait olan yerleşik bağışıklık hücreleridir. MSS’deki toplam glial hücre sayısının %10-15’ini oluştururlar. Mikroglia’nın işlevleri arasında bağışıklık savunması ve MSS’nin bakımı yer almaktadır. Mikroglial hücreler, kan beyin bariyeri tarafından korunan MSS boyunca patojenleri veya doku hasarını tespit ederler. Mikrogliaların anormal aktivasyonu, beyinle ilgili patolojilerin çoğunda gözlemlenen inflamasyonu anormal şekilde indükler. Son araştırma verileri, mikrobiyotanın mikroglia gelişimi ve olgunlaşmasında hayati bir role sahip olduğunu göstermiştir.